2021年8月28日，由深圳微芯生物科技股份有限公司（以下簡稱“微芯生物”，股票代碼：688321.SH）主辦的“糖尿病新藥及精準醫學治療論壇”在北京、上海、長沙、成都、廣州、濟南、深圳7個會場同時舉行，多位國內糖尿病領域的權威專家與2400餘名臨床醫生及學者通過線上線下的平台參會，就糖尿病新藥西格列他鈉研究發現與臨床試驗結果、糖尿病精準醫學治療的前沿進展展開分享與討論，以推動中國糖尿病藥物創新成果早日惠及患者。

衛生部北京醫院郭立新教授，北京大學第一醫院張俊清教授，中國科學院大學生命學院周凱欣教授，北京大學人民醫院紀立農教授，山東大學齊魯醫院陳麗教授，中山大學附屬醫院李延兵教授，上海交通大學附屬第六人民醫院賈偉平教授，上海交通大學附屬第一人民醫院彭永德教授，複旦大學生命科學學院石樂明教授,複旦大學生命科學學院鄭琰教授，四川大學華西醫院童南偉教授，中南大學湘雅二院周智廣教授以及微芯生物董事長兼總經理魯先平博士分別進行大會致辭或主題分享，與線上線下的參會嘉賓一起共話糖尿病精準治療新篇章。

改善胰島素抵抗  探索糖尿病治療新進展

今年是建黨百年，也是胰島素發現100周年。眾所周知，胰島素抵抗是引起2型糖尿病（T2DM）的核心病理機製，也是T2DM患者發生心血管疾病及代謝綜合症的主要原因，一直是糖尿病藥物研發及臨床治療上的難題，開發可改善胰島素抵抗的治療藥物將有助於更好地治療糖尿病。

北京大學人民醫院內分泌科主任紀立農教授表示：“我有幸參加了西格列他鈉在中國的注冊臨床研究，這是中國科學家與臨床醫生共同努力研製出來的第一個自主創新的治療2型糖尿病的藥物，回顧糖尿病的研發曆史，絕大部分藥物都是從國外引進的，我們期待西格列他鈉盡快上市，應用於臨床。胰島素抵抗及胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發病的中心環節，胰島素抵抗貫穿2型糖尿病全程並加速胰島功能衰退，胰島素強化未能獲得心血管終點獲益，臨床治療對胰島素抵抗的認知逐漸深入，已有的研究均未有改善胰島素抵抗治療的結局，改善胰島素抵抗一直是2型糖尿病治療中未被滿足的臨床需求，臨床亟需可直接改善胰島素抵抗的藥物。既往的噻唑烷二酮類（TZD）藥物在安全性方麵尚有明顯的不足，理想的胰島素增敏劑應在改善胰島素抵抗的同時，不增加骨折和心衰的風險，注重療效和安全性的雙平衡。”

“胰島素抵抗是多種疾病的共同土壤，是β細胞功能衰竭的發動機。胰島素抵抗型與多種CVD危險因素相關，引發CVD發生發展。”山東大學齊魯醫院內分泌與代謝研究所所長陳麗教授談到：“目前藥物治療隻是針對單一或多個傳統CV危險因素進行治療，並沒有專門針對引起心髒代謝風險因素的潛在病理生理缺陷，即IR進行治療，一定程度上，正是由於未能糾正導致IR的細胞/分子異常，才沒能將T2DM患者的CV風險降低到和非DM人群同樣的水平。由微芯生物自主研發的新型PPAR全激動劑藥物，具有剛性結構，潛在多靶點、多組織器官的糖脂代謝與能量動態平衡調控機製，對PPAR 三個亞型均有適度的激活活性，直擊抵抗源頭，對代謝產生協調及拮抗的綜合調控效應，可帶來更好的療效/安全性平衡特征，為糖尿病及其並發症的綜合管理提供新的治療選擇。”

聚焦患者多方位需求  加速創新成果轉化

以往上市的PPARγ受體激動劑如羅格列酮和吡格列酮，雖然有很好的降糖療效，但是在使用過程中發現這兩個藥物具有增加心衰和骨折的風險，因此在臨床實際使用中受到了一定的限製。微芯生物董事長兼總經理魯先平博士為大家分享了西格列他鈉的研究發現之旅，他表示：“糖、脂、能量代謝是互為鉸鏈，在中樞與環境表觀相互作用下通過HPA軸進行的一個直接作用和反饋互動的複雜集合但又精密控製的過程。因此在臨床治療上，麵臨著糖、脂、能量代謝動態平衡調控的科學機遇及挑戰。而PPAR家族是糖、脂、能量代謝動態平衡的中樞轉錄調控因子。2002年微芯生物提出設計平衡而又不過度PPAR三個亞型受體的全激動劑的理念，通過計算機輔助藥物設計的方式，引入一個空間體積較大的哢唑基團、一個手性中心和一個空間位阻較大的L-絡氨酸甲酯結構，得到了一個構象限製型的PPAR全激活劑。通過全基因組的分析，多種藥物分子作用於細胞模型後獲得的全基因組表達譜的數據，經使用“基於信號群算法”後獲得的相關性，通過分子生物學的研究，初步證明西格列他鈉與PPAR三個亞型受體的結合方式能夠帶來差異化的活性特征，可以改變蛋白-蛋白相互作用。西格列他鈉是全球首個能夠將PPARγ、PPARα 和PPARδ 三個受體亞型激活的全激動劑，並且在三個受體亞型的激活上相對平衡，以此來改善胰島素抵抗，同時可抑製遊離自由脂肪酸誘發的慢性炎症，減少脂肪酸在脂肪組織的積累，調節葡萄糖與脂肪氧化的平衡。” 

上海第六人民醫院賈偉平教授表示：“2型糖尿病是一個長期的慢性進展過程，胰島素抵抗在非常早期就已經發生，並伴隨整個自然病程。胰島素的功能從代償到失代償的過程使糖尿病症狀得以顯現並持續惡化。嚴重胰島素抵抗約占總體患者人群的15%，增加了血管病變、高血壓、以及癌症等並發症的患病風險，常規治療藥物包括二甲雙胍、磺脲類、DPP4抑製劑類等多種代謝改善的效果均不理想，對於胰島素抵抗帶來的並發症，缺乏有效的預防和治療手段。

西格列他鈉是全球首個完成確證性III期臨床試驗的PPAR全激動劑，為2型糖尿病患者提供新型作用機製口服藥物治療選擇。在CMAP和CMAS兩項III期臨床試驗研究結果顯示，西格列他鈉32mg和48mg均可有效降糖，在降低空腹血糖和餐後血糖則具有更好的療效趨勢，降糖療效持久；具有提高胰島素敏感性和降低血漿甘油三酯作用；整體安全性良好，體重增加和水腫情況相對較輕，各劑量組之間無差異；西格列他鈉32mg劑量持續降糖與胰島素増敏療效明確，與現有藥物具有機製差異化特征，副作用風險低，預期可以單藥以及聯合其他治療藥物用於2型糖尿病患者；西格列他鈉48mg具有更強的控製血糖、胰島素増敏和改善血脂的療效，雖然在與PPARγ激活相關的體重增加、水腫潛在副作用上可能略高於32mg，但是總體安全性良好，預期可以單藥及聯合其他治療藥物用於伴甘油三酯升高的2型糖尿病患者，並且可能具有肝髒保護的作用。”

綻放原研之光  引領糖尿病診療新未來

西格列他鈉的成功研發，是國務院“重大新藥創製”科技重大專項成果，目前不僅完成了上市前的臨床研究，同時還在繼續深入的進行基因組學研究等相關的精準治療研究。曾是微芯生物創始人之一、現任複旦大學生命科學學院的石樂明教授表示，“生物標誌物是實現精準醫學的基礎，這個領域我們進行了很多投入，但是真正應用到臨床領域的非常少。西格列他鈉治療2型糖尿病的多組學效應和預測標誌物探究是基於標準樣品的質量控製，通過多團隊聯合攻關提高生物標誌物的可靠性，幫助我們篩選最有效的醫藥人群。多組學數據在藥物作用下發生了變化，更好地闡明了西格列他鈉的作用機理，是精準醫學運用到臨床領域的典型案例。”

中國科學院大學生命學院周凱欣教授、複旦大學生命科學學院鄭琰教授等，針對精準醫療也分別做了主題分享。高血糖存在著較大的異質化特征，糖尿病患者存在較大的個體化差異，這可能和基因多態性、表觀遺傳學等許多因素息息相關。糖尿病精準醫療的研究非常廣泛，例如糖尿病藥物治療基因組學研究，可以發現基因多態性和降糖藥物的療效及安全性差異之間存在關聯；例如采用新的分型的方法，將糖尿病分為同質性更強的亞型，可以為進一步明確糖尿病異質性的根本原因，為尋找根治糖尿病的方法奠定基礎等等。包含了精準預防、精準診斷、精準分型與精準治療等多方麵的內容。

在論壇現場，眾多與會專家嘉賓對西格列他鈉的成功研發及臨床價值給予了認可，對以魯先平博士為代表的微芯生物科研團隊科學嚴謹、勇於探索的科學家精神表示敬佩，深受感動，並對藥物未來上市後造福更多患者，寄予了祝福和期待。論壇最後，衛生部北京醫院郭立新教授與中南大學湘雅二院郭智廣教授進行了總結致辭。利用現代的科學技術自主設計、合成、篩選，創新出的全新PPAR全激動劑，並投入到臨床試驗的整個過程，體現了中國企業的高度創新性，期待微芯生物進一步擴展西格列他鈉的臨床應用，以提高更多患者的生存質量，延長生命周期。

憑借高質量的科學與高效的全球臨床開發，我們相信未來將源源不斷帶來更多高品質的創新好藥，造福全球糖尿病患者。