編者按：

最新一期Science Bulletin（科學通報，影響因子11.780）期刊，以封麵故事及兩篇背靠背文章方式，發表了分別由兩位中國臨床專家紀立農教授和賈偉平教授牽頭的西格列他鈉與安慰劑對照、與西格列汀對照在2型糖尿病（T2DM）患者的確證性三期臨床試驗結果。該期刊同期還刊登了國際著名胰島素抵抗研究和糖尿病臨床專家、美國德州大學糖尿病中心主任DeFronzo教授就兩項三期臨床試驗結果及意義的評論文章。

西格列他鈉（Chiglitazar；國際通用名：Carfloglitazar）是一個全新PPAR全激動劑（PPAR-pan agonist），屬微芯生物發現和全程自主研發，它能夠平衡且不過度地同時激活與糖脂和能量代謝密切相關的PPARα、δ和γ三個受體亞型。前期綜合研發結果顯示，西格列他鈉具有良好的人體藥代動力學和藥效動力學特征，並且在多項探索性臨床試驗中顯示出對T2DM患者血糖和血脂具有綜合調控作用，安全性良好。

這是全球首個PPAR全激動劑用於治療T2DM的三期臨床試驗報道。兩項三期研究結果表明，西格列他鈉對生活方式控製血糖不佳的T2DM患者具有總體良好的療效和安全性，為這一PPAR全激動劑治療T2DM提供了確證性臨床試驗證據。DeFronzo教授的評論文章指出，西格列他鈉在化學結構上與TZD類藥物不同，在功能上它對PPAR三個受體亞型具有平衡的激動活性，在有效和持續控製血糖的同時，明確顯示出了它在改善胰島素抵抗和降低甘油三酯、遊離脂肪酸的作用。DeFronzo教授還評論到，西格列他鈉還顯著降低穀草轉氨酶和穀丙轉氨酶，提示它在非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪性肝病（NASH/NAFLD）治療上的潛在前景。

西格列他鈉是我國自主研發出的重磅原創性新藥，是一次中國本土糖尿病新藥從零到一的曆史性突破，彰顯了中國原創企業的創新精神與實力，也充分展現了中國專家在糖尿病臨床研究中的科學嚴謹與能力。

以下為原刊於《科學通報》網站的報道：

2型糖尿病（T2DM）是糖尿病的主要類型，約占所有糖尿病總和的90%，是全球性重大疾病，目前在中國即有超過1億患者。T2DM的核心發病機製為胰島素抵抗及後繼出現的胰島功能失代償，其重要特征為血糖、血脂和能量綜合代謝紊亂，即患者除血糖升高外，還常常伴隨血脂異常、高血壓等代謝綜合征症狀。即使血糖得到控製，各種心血管事件的風險仍然顯著高於非糖尿病患者，並成為T2DM患者死亡的最主要原因。T2DM作為一個慢性代謝性疾病，對人類的健康和生命造成嚴重威脅。

鑒於胰島素抵抗是T2DM發生和發展中的重要病理機製，也是患者所伴隨的代謝綜合征及心血管疾病的重要原因，針對胰島素抵抗的藥物（胰島素增敏劑）在臨床應用中具有重要的地位和價值。既往已上市的噻唑烷二酮（TZD）類藥物（包括羅格列酮和吡格列酮），是一類以核受體過氧化物酶體增生物受體γ（Peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ)為靶點的胰島素增敏劑，它們在持續控製血糖上具有明確優勢，同時也顯示出降低心血管風險作用（如吡格列酮）。然而，與TZD類藥物相關的一些安全性問題，如體重增加、水腫、充血性心力衰竭、骨折等副作用，也限製了這類藥物在部分患者中的使用。

PPAR是體內調節糖脂和能量代謝的核受體家族，包括α、δ、γ三個亞型，它們在功能上既有重疊，也存在差異。PPARγ激動劑藥物（TZD類藥物）已經用於T2DM治療，PPARα激動劑藥物（貝特類）則用於高血脂治療。雖然目前還沒有針對PPARδ的藥物用於臨床，但已有研究表明它在脂代謝、體重和動脈粥樣硬化的調控方麵具有重要作用。據此，如果開發出一類化合物能夠同時激活PPAR三個受體亞型，將有可能在T2DM治療中實現控製血糖、血脂和能量代謝紊亂的綜合作用；與此同時，鑒於三個PPAR亞型間具有相互拮抗的特點，PPARα和δ亞型的激活，有可能對抗PPARγ亞型激活所帶來的潛在副作用，如體重增加和骨折。

西格列他鈉（Chiglitazar Sodium；國際通用名Carfloglitazar）是由中國微芯生物公司自主研發的一個全新非TZD結構的PPAR全激動劑。前期綜合研究結果顯示，西格列他鈉能夠平衡且不過度激活PPARα、δ和γ三個受體亞型，具有良好的人體藥代動力學特征，並且在多項探索性臨床試驗中顯示出對T2DM患者血糖和血脂具有綜合調控作用，安全性良好。

近日，Science Bulletin 雜誌發表了分別由北京大學人民醫院紀立農教授牽頭的西格列他鈉與安慰劑對照（CMAP）、上海交通大學附屬第六人民醫院賈偉平教授牽頭的西格列他鈉與西格列汀對照（CMAS）的兩篇背靠背的確證性三期臨床試驗結果。

CMAP和CMAS均為多中心、隨機、雙盲、對照臨床研究，分別入組了535和739例經飲食和運動不能有效控製血糖的T2DM患者，對比研究觀察了西格列他鈉32 mg和48 mg兩個劑量分別與安慰劑（CMAP）或與已上市藥物西格列汀100 mg（CMAS）在治療24周後的綜合療效及安全性。兩項三期臨床試驗綜合結果表明，T2DM患者在分別經西格列他鈉兩個劑量治療24周後，其糖化血紅蛋白（HbA1c）絕對值較治療前降低1.32%~1.52%，顯示出兩個劑量均具有持續和有臨床意義的血糖控製作用。這一試驗研究的主要療效終點指標與安慰劑對比呈優效，與活性藥西格列汀對比呈非劣效。在有效控製HbA1c同時，與西格列汀相比，西格列他鈉兩個劑量組，特別是48 mg劑量組，在空腹血糖、餐後2小時血糖、胰島素抵抗指數、甘油三酯、遊離脂肪酸等一係列次要療效終點指標中，均顯示出優於西格列汀的療效趨勢。安全性方麵，西格列他鈉兩個劑量組與安慰劑和西格列汀對照組相比，在不良事件總體發生率和程度分級上均基本一致。兩項試驗中觀察到西格列他鈉治療組出現較低頻率的與PPARγ激活相關的副作用，如水腫事件和體重增加，但均明顯低於TZD類藥物的報道情況。

兩項三期臨床試驗結果表明，西格列他鈉對生活方式控製血糖不佳的T2DM患者具有總體良好的療效和安全性，為這一PPAR全激動劑治療T2DM提供了確證性臨床試驗證據。在全球範圍內，這也是首個PPAR全激動劑在T2DM適應症上的三期臨床試驗報道。
同期還刊登了國際著名胰島素抵抗研究和糖尿病臨床專家、美國德州大學糖尿病中心主任DeFronzo教授就兩項三期臨床試驗結果的評論文章——“Chiglitazar: a novel pan-PPAR agonist”。DeFronzo教授指出，PPARγ激動劑TZD類藥物是強有力的胰島素增敏劑，能夠有效降低HbA1c，並在既往有心血管疾病史的糖尿病與非糖尿病患者中顯示了心血管保護作用。然而，由於TZD藥物的血管舒張效應和對腎髒PPARγ激活所導致的體內液體瀦留，以及體重增加，限製了這類藥物在T2DM患者上的治療應用。根據PPAR不同亞型受體在體內組織分布及功能的不同，開發PPAR雙激動劑（α/γ）和全激動劑（α/γ/δ）已是領域關注的趨勢，其主要目的之一就是改善或預防TZD類藥物的副作用。他進一步點評到，西格列他鈉在化學結構上不是TZD類，在功能上它對PPAR三個受體亞型具有平衡的激動活性，而這樣的活性在人體內能夠被48 mg/天的劑量所覆蓋。西格列他鈉在有效和持續控製血糖的同時，明確顯示出了它在改善胰島素抵抗和降低甘油三酯、遊離脂肪酸的作用。在安全性指標方麵，DeFronzo教授評論到，西格列他鈉顯示了用藥安全性，兩個劑量下的不良事件發生率與安慰劑相當。大約有4.2%~4.8%服用西格列他鈉的患者出現了水腫，但均為輕到中度；有1.1~1.9 kg的體重輕微增加。水腫事件和體重增加低於TZD類藥物所報道的情況，但後續需要通過頭對頭的對比研究才能得出明確的結論。此外，西格列他鈉還顯著降低穀草轉氨酶和穀丙轉氨酶，提示它在非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪性肝病（NASH/NAFLD）治療上的潛在前景。