米內網 記者思辨

2019年8月12日，微芯生物正式在科創板上市，成為我國第一家登陸科創板的原創新藥企業。正值微芯生物上市兩周年之際，2021年8月12日，“創新力·中國行”一行走訪微芯生物，了解微芯的初心與使命，探討微芯對價值創造的理解及感悟，以及企業競爭力相關實踐，為行業分享微芯的視角、理念及經驗。

微芯對創新有獨到理解

在中國創新藥崛起的過程中，湧現出一大批創新藥新星企業，這些企業在探尋行業本質的過程中，也形成各自對創新的理解，並支撐企業的創新發展。

微芯生物是中國醫藥創新的拓荒者之一，其創始人魯先平博士在海外做科學家、在大型跨國藥企主管藥物開發、海外創業的經曆，形成了微芯生物對原始創新的深刻認識，也形成了微芯生物二十年如一日的原始創新基因。

對於創新，魯博士堅定認為隻有原始創新才是真正高價值的創新。魯博士說：“一定要定義什麽是創新，創新一定是通過自己科學的努力，發現別人尚未意識到的，然後產生全新作用機製的藥物，去滿足臨床上尚未解決的問題”。

魯博士半開玩笑地舉例：“李白是詩仙，一喝酒就能寫就膾炙人口的傳世詩篇，我們就算喝再多酒可能都寫不出李白的神韻，但是，在李白的詩句裏頭，我們花些功夫，改它幾個字，可能不影響李白原詩的精髓，但是，改幾個字的詩能叫創新嗎？能成為自己的創新新作嗎？”

創新是為了滿足臨床需求。對於臨床需求，魯博士也有獨到認識。“臨床需求有三個標準，以腫瘤疾病為例，第一是讓腫瘤患者活得好一點、活得長一點，尤其是在沒有藥的情況下，這個是重中之重；第二是某種腫瘤國外已經有更好的藥物，但國內還沒有；第三是病人用不起。”魯先平博士說，“我們這二十年所做的，就是為了在中國的土地上找到安全、優效的原創新藥，二十年前我們提的‘致力於為患者提供價格可承受的治療藥物’的口號到今天都沒有變過，這也是為什麽今天微芯生物的藥沒有一個跟跨國企業做的一樣，而是通過獨立的科學研究發現的、滿足患者未滿足的需求的原創新藥。”

關於臨床價值，魯博士認為，臨床價值針對的就是臨床需求的第一點，隻有真正讓患者活得更好，活得更長，才能體現出真正有意義的臨床價值，才能代表醫學的進步。

堅持原始創新帶來豐碩成果

西達本胺是我國與國際同步研發的第一個分子靶向表觀遺傳領域的項目，是微芯生物原始創新的首個已上市產品。

所有的疾病，理論上都可以說是基因調控紊亂造成的，但表觀遺傳不改變DNA分子結構，隻通過添加一些基團，如甲基、乙酰基等，從而改變基因的表達。魯博士說，微芯生物在二十年前就已經看到這點，並開始圍繞表觀遺傳開展原始創新了。

微芯生物已獲批上市銷售的國家1.1類原創新藥西達本胺（商品名“愛譜沙®/Epidaza®”）是通過表觀遺傳調控機製發揮作用的全球首個亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑製劑，通過選擇性地抑製表觀遺傳相關靶點—組蛋白去乙酰化酶（第I類的1、2、3亞型和第IIb類的10亞型），產生染色質重塑和基因轉錄調控作用，進而抑製腫瘤的細胞周期並誘導腫瘤細胞凋亡。因此，西達本胺通過表觀遺傳調控機製發揮抗癌作用，具有廣譜抗癌潛質。

魯博士介紹，2009年表觀遺傳這個領域開始熱了，當時《WILEY》期刊（全球曆史最悠久、最知名的學術出版商之一）發表了一篇專著叫《關於遺傳藥物的發現》，2019年出了第二輯，在這本專著的前言中，有這麽一段話：“在過去的10年，在這個領域，表觀遺傳學藥物發現突飛猛進，但這過程特別值得激動、關注的，是有一家中國企業，發現了西達本胺，它是第一個選擇性的，給臨床患者帶來臨床價值的藥物。”魯博士說他們當時都不知道有這本書，是編輯給他寄去後，才知道有這樣的評價。

西達本胺乳腺癌適應症獲批後，柳葉刀的自然臨床腫瘤有兩個分別來自哈佛、哥倫比亞大學的腫瘤專家提出，這是從遺傳到表觀遺傳的裏程碑。

據魯博士介紹，西達本胺解決的是腫瘤裏麵的複發、轉移、耐藥，未來可以成為一個所有腫瘤都可以用的藥。魯博士提到，今年7月初CDE發布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則（征求意見稿）》，就專門談到了應該多開展針對腫瘤複發、轉移、耐藥的藥物。腫瘤之所以會產生複發、轉移、耐藥，主要原因有幾個：第一是腫瘤的發生及發展有很多通路，比如你用EGFR殺了，它可以有其他通路繼續生存發展；第二，腫瘤細胞有幹細胞樣存在，具有重新分化能力，會隨著腫瘤麵臨的環境，不斷調整自己，變得越來越聰明；第三，腫瘤容易免疫逃逸，這些是腫瘤生物學的基礎特征。

魯博士還分享了美國化學學會的藥物化學綜述，這本書裏的主編基本都是如施貴寶、基因泰克等大公司負責研發的專家，他們每年會從FDA批準的藥品中，選擇2-3個作為學習案例，西達本胺在當時還沒被FDA批準，但西達本胺不僅是首創，而且在淋巴瘤療效是全球最好的，所以，西達本胺在2017年還未被批準就已經被選為學習的案例，靠的是其對人類的貢獻，對科學的貢獻。

臨床價值決定商業價值。西達本胺上市後，在經過幾年的市場培育後，2020年即使在新冠疫情的重大影響下，依然取得爆發式增長。米內網數據顯示，2020年中國城市公立醫院、縣級公立醫院、城市社區中心以及鄉鎮衛生院（簡稱中國公立醫療機構）終端西達本胺市場增速超過70%，銷售額超過2.5億元。

微芯生物其他產品也均為原始創新產品。

正處於上市申請審核階段的西格列他鈉是全球首個治療2型糖尿病，並實現糖脂蛋白及能量代謝綜合調控的PPAR全激動劑。胰島素抵抗一直是糖尿病藥物研發及臨床治療中的難題，西格列他鈉能夠平衡且適度激活PPAR三個受體亞型，並在多項探索性臨床試驗中顯示出對2型糖尿病患者血糖和血脂具有綜合調控作用，安全性良好。

今年，微芯生物完成了首個中美雙報項目西奧羅尼，這是一個針對Aurora B/VEGFR/PDGFR/c-Kit/CSF1R靶點的高選擇性抑製劑，能同時通過抑製腫瘤血管生成、抑製腫瘤細胞有絲分裂和調節腫瘤微環境三通路，發揮綜合抗腫瘤作用，具有相對同類機製藥物更優異的動物藥效活性和良好的安全性。同時，其治療小細胞肺癌的適應症及卵巢癌的適應症均被CDE納入“突破性治療品種”。

微芯生物後續管線動力十足，可以持續不斷地推出具有獨特性的創新藥物滿足臨床需求。CS12192是一個治療自身免疫性疾病的創新藥，目前已完成I期臨床試驗單次給藥的劑量爬坡，後續還儲備了包括CS17919、CS24123、CS17938、CS27186等20餘個準備進入臨床開發的產品。

高價值產品管線背後的核心技術平台

“原創、安全、優效、中國”是微芯品牌性格的重要內容，也是微芯成立之初就確立的核心理念。微芯生物一直很重視核心技術建設，研發產品所針對的靶點涵蓋了HDAC、PPAR、Aurora B/VEGFR/PDGFR/c-Kit/CSF1R、JAK、PD-L1、SHP、P53等，產品類型有小分子化學藥也有大分子生物製劑，在問到如何針對眾多靶點進行高效創新開發時，魯先平博士把功勞歸於微芯生物的核心技術平台——基於化學基因組學的集成式藥物發現及早期評價平台。

微芯根據生命科學和新藥研發領域的新進展和新技術搭建了“基於化學基因組學的集成式藥物發現與早期評價平台”，是國際上最早將化學基因組學技術體係應用於創新藥物早期研發階段中的企業。該核心技術平台整合了分子醫學、計算機輔助藥物設計、藥物化學及組合化學、高通量高內涵藥物篩選、基因表達譜芯片（微陣列基因芯片）、生物信息學和化學信息學分析及軟件支持等內容，作為原創新藥研究的早期預測手段，可有效地降低新藥的後期開發風險。

微芯還有三個軟件，而且跟美國FDA形成交叉授權的，就是利用信息學對大數據進行數據挖掘，從而尋找對應的規律。魯博士說：“我們尋找的先導化合物，找到的靶點跟已有的藥物有什麽相似之處、有什麽不同之處，再結合計算機輔助設計等等，最後所有的數據匯總，基於全基因組學的表達，去找到他們相互對應的關係（結構與活性，結果與毒性的相互關係），從而進行預判”。

據魯博士介紹，研發過程最有挑戰的是對生物學博士的挑戰，因為需要生物學博士大量分析數據，對文獻的學習回顧，然後做出假設性的判斷，靠的是科學家獨特的遠見，這不是每個企業都能做到的，必須要有非常優秀的科學團隊，而以科學假設驅動的探索過程是支持原創研發最核心的基石，這也是微芯原創研發十分重要的部分。

正是有“基於化學基因組學的集成式藥物發現與早期評價平台”的支撐，微芯創新研發碩果累累，不僅產品按計劃持續推進並獲批上市，微芯通過核心技術參與的科研項目於2013年獲得了國務院頒發的“國家科學技術進步獎一等獎”，累計獲得8項國家“重大新藥創製”重大科技專項、7項國家高技術研究發展（863）計劃、1項國家科技型中小企業技術創新基金、1項中國科學院戰略性先導科技專項、1項“國家重點研發計劃”重點專項、5項廣東省科技計劃和17項深圳市科技計劃資金資助。

原始創新促進行業相關政策創新

魯博士分享了西達本胺上市的故事。西達本胺是中國第一個在臨床二期通過開放、單臂臨床試驗獲批上市的品種，這是微芯跟藥監局多年溝通合作的結果，這種模式也為後期所有其他企業開了先例。

魯博士說：“2000年的時候，我們就向藥監局發出主動交流的倡議，藥監局2周內就肯定答複，這是我國創新藥企業與CDE曆史上第一次主動交流；2009年我們發現西達本胺對T淋巴瘤特別有效，這是當時無藥可用的且臨床價值巨大的罕見病，無法做隨機雙盲試驗，當時是沒有像美國突破性療法這樣的做法，所以再一次主動跟藥監局溝通，最後說服他們采用突破性療法這種模式，最終促進了CDE以患者為中心的評審思維及操作”。

關於MAH，魯博士介紹，在政策出來前批文必須落在生產單位，這樣委托企業就隻有責任沒有任何主動權了，微芯生物在2007年就與國家藥監局交流國際MAH相關實踐，2018年，微芯生物成為第一批獲得MAH資格的藥企。

關於臨床數據自查核查，魯博士分享了西達本胺的故事。西達本胺T淋巴瘤是按單臂、開放式臨床試驗，數據的真實性、完整性非常重要。2014年，藥監局來電話，由藥監局出函，讓所有參與單位在一周之內把西達本胺所有有效病例的CRF記錄檔案全部遞交上去，同時，讓他們的統計專家、評審員和微芯臨床研究隊伍各自去分析比較，最後出了報告，真實性沒問題，也共同評價了完整性，才進入到審批。2014年獲批後，2015年就開始了“722自查核查”，西達本胺的自查核查也為國家臨床數據自查核查積累了經驗。

記者隨筆

我國當前正從製藥大國向製藥強國邁進，在此過程中，基於核心技術的創新能力建設，是產業創新競爭力的重要基礎。微芯生物二十年如一日堅持原始創新，在培育顯著臨床價值產品的同時，也不斷完善和優化核心技術平台，研發出多個具有全球知識產權保護的創新成果，不僅幫助我國生物醫藥創新提升競爭力，也為微芯後續穩健發展打下堅實基礎。

采訪中，記者感受到微芯生物團隊的純粹，對更好地治病救人開展原始創新有著強烈的使命感及責任感，這或許跟微芯的企業文化有關。有一句話是每位員工入職時都需要學習的：“藥品是一種特殊商品，關係人命，應立足於科學而非政治、宗教和商業利益”。這也讓人想起喬治·默克的名言，看來優秀的企業都有類似的價值觀。

關於創新的定義，當前行業百家爭鳴，這在過多的me-too紮堆（比如PD-1）並導致價格戰的情況下，尤其凸顯原始創新的的意義及價值。無論是怎樣的創新，臨床價值越來越重要已經成為業內共識，7月初CDE就《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則（征求意見稿）》向社會各界公開征求意見，可能標誌著我國生物醫藥創新進入追求更高要求的發展階段，體現臨床價值的創新也有望體現更大商業價值。

正如創新藥的開發是九死一生，創新藥企業的成長和發展也類似，尤其是在過去我國醫藥創新環境對創新藥企業支持不足的情況下。微芯作為中國醫藥創新的拓荒者，以拯救健康為己任，推進源自中國的原創新藥不斷發展，並通過培育核心技術支持創新開發，回報患者及醫療界，回報祖國，回報員工，回報投資者，盡到社會責任。這些發展邏輯及經驗，也為我國醫藥創新以及其他領域的創新，提供了非常有意義的借鑒及啟發。