醫脈通內分泌科
胰島素抵抗作為糖尿病發生發展的重要機製，一直是糖尿病藥物研發及臨床治療上的難題，開發可改善胰島素抵抗的治療藥物將有助於更好地治療糖尿病。近日，由中國原創的可直接改善胰島素抵抗的全新機製口服藥西格列他鈉的兩項三期臨床研究（CMAP和CMAS）結果在中國科學院院刊《科學通報》（Science Bulletin）2021年15期刊上同時發表，並榮登期刊封麵故事（Cover story），國際著名胰島素抵抗研究和糖尿病臨床專家、美國德州大學糖尿病中心主任DeFronzo教授也在同期雜誌上就這兩項重要試驗研究發表了評論文章。這是中國原創新藥和糖尿病治療領域的突破性裏程碑事件，就此，醫脈通有幸邀請到北京大學人民醫院的紀立農教授（總領研究者、CMAP主要研究者），深入闡述了西格列他鈉兩項三期臨床研究結果情況，並表達其對西格列他鈉未來臨床應用的期許。
眾所周知，胰島素抵抗是引起2型糖尿病（T2DM）的核心病理生理機製，也是T2DM患者發生心血管疾病及代謝綜合征的重要原因。改善胰島素抵抗一直是2型糖尿病治療中未被滿足的臨床需求，臨床亟需可直接改善胰島素抵抗的藥物。既往的噻唑烷二酮（TZD）類藥物在安全性方麵尚有明顯的不足，仍然需要開發新的、在療效和安全性上具有更佳平衡性的藥物來滿足這種需求。我國自主研發的1類新藥西格列他鈉作為全球首個用於治療2型糖尿病的PPAR全激動劑，衝破糖尿病治療困境，直擊降糖核心需求，有效改善胰島素抵抗，有望為廣大T2DM患者，特別是伴有代謝綜合征的T2DM患者，提供新的治療選擇。
CMAP和CMAS研究雙雙發表，公布西格列他鈉臨床研究重要成果
CMAP研究是評價西格列他鈉片治療經飲食和運動不能有效控製血糖的T2DM患者的療效與安全性的多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的三期臨床試驗。在研究中西格列他鈉設置了32mg和48mg兩個劑量。研究結果顯示，與安慰劑組相比，西格列他鈉兩劑量組均可顯著並持久降低T2DM患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平且優效於安慰劑組（表1），具有明確臨床意義的改善，滿足了降糖藥物控製血糖的基本要求。
CMAS研究是評價西格列他鈉片治療經飲食和運動不能有效控製血糖的T2DM患者的療效與安全性的多中心、隨機、雙盲、活性藥物西格列汀平行對照的三期臨床試驗，該研究中西格列他鈉使用的劑量也是32mg和48mg。研究結果顯示，西格列他鈉兩劑量組均顯著降低T2DM患者的HbA1c水平且非劣效於西格列汀組（表2）；在安全性方麵，西格列他鈉兩劑量組患者體重增加、水腫不良事件整體發生率低，安全耐受性良好。
紀立農教授表示，這兩項研究均顯示出西格列他鈉能有效改善血糖控製，並且安全性良好，是糖尿病治療領域的又一新突破。
CMAP和CMAS研究對照組與劑量選取緣由全麵揭開
CMAP和CMAS研究的實驗設計背後蘊藏了開發人員和研究者嚴謹的科學態度。在對照組的選擇上，兩項研究分別選擇了安慰劑和西格列汀作對照，以更全麵地評價西格列他鈉的療效和安全性。
紀教授談到，作為一個新藥，必須要有安慰劑對照的研究來證實其療效。因此，CMAP研究按照國家新藥注冊臨床研究的要求選擇了安慰劑作對照。此外，西格列他鈉在前期開展的臨床研究中已經和經典的TZD類胰島素增敏劑吡格列酮做過對照研究（該研究結果顯示，與吡格列酮比較，西格列他鈉降低T2DM患者的HbA1c和血糖水平呈相似情況，且安全性和耐受性良好）。因此，CMAS研究選擇了當時比較主流且常用的降糖藥代表西格列汀作對照。將西格列他鈉這一改善胰島素抵抗和西格列汀這一主要以促胰島素分泌為機製的降糖藥物進行對照，不僅可以了解西格列他鈉相對於臨床上常用的一種新型降糖藥的療效和安全性，還可以給臨床醫生糖尿病治療策略的製定提供用藥參考。比如，CMAS研究進一步分析顯示，對於胰島素抵抗程度較高的患者，西格列他鈉（特別是西格列他鈉48mg組）的降糖療效明顯優於西格列汀，並且在改善胰島素抵抗和改善血脂方麵也明顯地優於西格列汀。
在西格列他鈉劑量的選取上，兩項研究均設置了32mg與48mg兩個劑量組。紀立農教授談到，這是由於西格列他鈉的二期臨床研究已經對多個劑量進行過探索，32mg和48mg是在劑量探索中觀察到的可以很好地平衡療效和安全性的兩個劑量。而在三期臨床研究中仍然選擇這兩個劑量，主要是為了進一步驗證和比較西格列他鈉32mg和48mg的有效性、安全性及適合人群。CMAP和CMAS研究結果顯示，西格列他鈉32mg和48mg組均可有效降糖，且安全性方麵表現相似，組間不良反應發生率相似；而對於胰島素抵抗比較明顯的患者，例如甘油三酯明顯增高、或者胰島素抵抗指數明顯增高，甚至是體重明顯增高的患者，西格列他鈉48mg組較32mg組在降糖療效和改善血脂方麵更有優勢。紀教授表示，兩項三期臨床試驗結果為今後采用這兩組劑量開展更多的臨床研究奠定基礎，也為臨床醫生針對不同類型的2型糖尿病患者的治療劑量選擇提供了參考依據。
衝破PPAR全激動劑研發困境，西格列他鈉綻放原研之光
既往上市的PPARγ受體激動劑如羅格列酮和吡格列酮，雖然有很好的降糖療效，但是在使用過程中發現這兩個藥物可能增加心衰和骨折的風險，因此在臨床實際使用中受到了一定的限製。深圳微芯生物原創研發的西格列他鈉是全球首個能夠將PPARγ、PPARα 和PPARδ 三個受體亞型激活的全激動劑，並且在三個受體亞型的激活上相對平衡。之前的TZD類隻是針對PPAR γ受體有很強的激動能力，主要作用於體內葡萄糖的再利用；而平衡地激活PPARγ、PPARα 和PPARδ的藥物，則在糖、脂及能量代謝三方麵的再利用上都有作用並以此來改善胰島素抵抗，使得綜合療效和安全性上會有更好的平衡，例如在改善甘油三酯和改善高密度脂蛋白方麵，在激活PPAR γ基礎上激活PPAR α對要比單獨激活PPAR γ的療效更加明顯並改善安全性。
紀立農教授表示，PPAR全激動劑實現血糖控製主要在於兩個方麵，一方麵是可以改善胰島素抵抗，另一方麵在長期應用PPAR全激動劑之後，可以改善胰島β細胞功能。從這兩方麵改善糖尿病病理生理變化，可能是PPAR全激動劑最主要的降糖機製。此外，CMAP和CMAS研究中也觀察到對於肝酶輕度升高的患者，西格列他鈉可以明顯改善肝酶，提示西格列他鈉針對脂肪肝有一定的治療潛力。
在訪談的最後，紀立農教授對西格列他鈉未來的臨床應用寄予深切厚望：“直接改善胰島素抵抗的PPAR全激動劑單獨使用或者和其它的口服降糖藥/胰島素聯合使用，在更好地改善血糖方麵有很大的應用前景，非常期待西格列他鈉能盡早應用於臨床。”除此之外，西格列他鈉今後有望成為一款治療脂肪肝的藥物，也期待未來有更多的臨床研究數據證實其在改善脂肪肝，以及在有胰島素抵抗的患者中更好地改善和胰島素抵抗相關的糖尿病並發症（例如心腦血管疾病）中的作用。紀立農教授還表示，西格列他鈉的研發成功是我國真正原創的降糖藥物研發從零到一曆史性的突破，標誌著我國也具有研發新型降糖藥物的能力，是我國糖尿病藥物研發史上的重要裏程碑事件！
結語
作為全新機製口服糖尿病藥物，西格列他鈉通過平衡激活PPAR三個亞型，有效改善胰島素抵抗，不僅實現了糖尿病治療新突破，也讓中國原創新藥之光閃耀國際！CMAP和CMAS兩項研究結果的公布更是為其有效性和良好的安全性提供了強有力的支撐。相信未來，隨著研究的深入和上市後臨床應用經驗的積累，西格列他鈉會成為T2DM患者重要的降糖新利器。
突破桎梏，未來可期，西格列他鈉將造福更多中國T2DM患者！
專家介紹 紀立農教授
•北京大學人民醫院內分泌科主任，北京大學糖尿病中心主任，博士生導師；
•1986年畢業於北京醫科大學，1993-1998年期間在哈佛大學Joslin糖尿病中心學習和工作；
•現任中國老年保健研究會內分泌與代謝病分會主任委員，中國卒中學會副會長；
•中國醫師協會內分泌代謝醫師分會副會長，中華醫學會理事，中國預防學會常務理事；
•歐美同學會常務理事，中國老年保健醫學研究會常務理事；
•中國醫師學會循證醫學委員會副主任委員；
•中國藥促會藥物臨床研究專業委員會副主任委員；
•中國社區衛生協會第二屆常務理事，北京市醫學會內分泌專業委員會候任主任委員；
•世界衛生組織糖尿病定義、診斷和分型委員會顧問；
•國際糖尿病聯盟亞洲西太平洋地區（IDF-WPR）糖尿病政策組成員；
•曾任第一屆中國醫師協會內分泌代謝醫師分會會長；
•第四屆北京市糖尿病專業委員會主任委員；
•第六屆中華醫學會糖尿病學分會主任委員；
•國際糖尿病聯盟副主席（2012-2015）；
•國際糖尿病聯盟西太平洋區（IDF-WPR）主席（2018-2019）；
•擔任中國糖尿病雜誌主編，中華糖尿病雜誌副主編，Journal of Diabetes Investigation 執行編委， Diabetes and Metabolism Research and Review 共同主編。擔任中華健康管理雜誌、中華內分泌代謝雜誌、Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊編委
參考資料：
1.Ji L, Song W, Fang H, et al. Efficacy and safety of chiglitazar, a novel peroxisome proliferator-activated receptor pan-agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (CMAP)[J]. Science Bulletin, 2021.66(15):1571-1580
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927321002383
2. Jia W, Ma J, Miao H, et al. Chiglitazar monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, phase 3 trial (CMAS)[J]. Science Bulletin, 2021.66(15):1581-1590
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927321001687
3. DeFronzo R A. Chiglitazar: a novel pan-PPAR agonist[J]. Science Bulletin, 2021. 66(15):1497-1498
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927321002681