2022年9月4日上午，由人民日報健康客戶端特別策劃的《健康中國高端影響力人物對話》係列節目之“立足本土，突破創新——直擊胰島素抵抗”在人民日報社演播廳開播，並同步在線上直播。本期節目邀請了北京大學人民醫院內分泌科主任、北京大學糖尿病中心主任、博士生導師紀立農教授和解放軍總醫院第七醫學中心內分泌科主任、博士生導師呂肖鋒教授，以及深圳微芯生物科技股份有限公司（股票代碼：688321.SH,以下簡稱“微芯生物”）創始人、董事長兼總經理魯先平博士，各位專家從糖尿病的發病機製、常規治療藥物以及糖尿病治療新藥的自主研發等不同維度，共同探討了胰島素抵抗對於2型糖尿病發生發展的影響和治療現狀，以及我國自主研發的、治療2型糖尿病的全球首個PPAR全激動劑西格列他鈉給糖尿病治療帶來的影響。

2型糖尿病是糖尿病的主要類型，約占所有糖尿病總和的90%，胰島素抵抗作為2型糖尿病發生發展的重要機製之一，一直是糖尿病藥物研發及臨床治療上的難題，如何及早發現胰島素抵抗，打破糖尿病治療困局？中國原創糖尿病治療藥物如何實現從0-1的突破？發展曆程如何？就這些問題，主持人分別向嘉賓們提問。

糖尿病患病率逐年上升，是重大的社會負擔，我國糖尿病發病原因、現狀如何？糖尿病並發症又給患者帶來了哪些危害？

對此，紀立農教授表示，從1980年中國糖尿病不到1%的患病率到如今已接近12%，短短30年的時間，糖尿病的患病率有了如此之大的增加，這和人們的生活習慣的變化有很大關係，導致有更多的人出現了胰島素抵抗。胰島素抵抗是導致我們糖尿病患病率明顯增加的主要原因，運動減少、飲食中的熱量增加、超重/肥胖的比例增加都會引發胰島素抵抗。在糖尿病患者中大概有60%以上的患者都存在超重的問題，可見不健康的生活方式是導致糖尿病增加的最主要原因。

如何防治糖尿病及在防治過程中有哪些難點？

紀教授指出，全民提高健康意識，加強運動、注意飲食，減少超重/肥胖的發生率，差不多50%的人存在糖尿病前期，糖尿病前期是糖尿病病程中最關鍵的階段，如果能減少糖尿病前期也就能減少糖尿病的發生。

什麽是胰島素抵抗？胰島素抵抗會帶來哪些危害？胰島素抵抗是不是糖尿病？

對此，呂肖鋒教授表示，眾所周知，胰島素在體內是降低血糖的作用，胰島素抵抗就是胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降了，這樣身體則需要分泌過多的胰島素來補充血糖，人體內的胰島素就會增多，從而加快胰島β細胞功能的下降。研究發現，胰島素抵抗導致胰島β細胞一直處於應激狀態。胰島素抵抗會給身體帶來很多危害，比如高血壓、非酒精性脂肪肝、高尿酸血症、心腦血管疾病等，可見胰島素抵抗是這些代謝綜合症共同的病理基礎。可見，及早發現並改善胰島素抵抗可幫助我們減輕糖尿病、脂肪肝和心腦血管疾病的發生和發展。糖尿病的核心發病機製有兩個，一個是胰島β細胞功能的下降，一個是胰島素抵抗，胰島素抵抗跟糖尿病密切相關，這已經被研究所證實。在糖尿病早期就存在胰島素抵抗，胰島素抵抗是糖尿病發病的重要推手。

健康人群會出現胰島素抵抗嗎？如何及早發現？以及如何應對胰島素抵抗？

呂肖鋒教授表示，胰島素抵抗同樣也會發生在健康的、體重正常的人群中，目前還沒有一種簡便易行、又準確可靠的發現胰島素抵抗的特定方案，一般在臨床中我們通過測定胰島素抵抗指數或β細胞功能指數檢測胰島素敏感性。紀立農教授也表示，臨床上還有一些其他指標可及早發現胰島素抵抗，比如說大肚子即中心型肥胖，高血壓、睡覺打呼嚕、女性的月經紊亂等都會伴有胰島素抵抗，可見胰島素抵抗在日常生活中是廣泛存在的，甚至有些兒童，脖子後麵出現黑色，像洗不幹淨的狀況，其實是出現了胰島素抵抗。

2型糖尿病防治有“五駕馬車”，飲食、運動、糖尿病教育、自我血糖監測、藥物治療，其中藥物治療是很重要的一架馬車。於去年10月獲批上市的治療2型糖尿病的新藥、全球首個PPAR全激動劑西格列他鈉可直擊2型糖尿病的發病機製——胰島素抵抗，為2型糖尿病的治療提供了全新的選擇。西格列他鈉是如何直擊2型糖尿病核心發病機製的？

魯先平博士做了以下分享：紀教授和呂教授已經談到胰島素抵抗是2型糖尿病的核心病因，是代謝綜合症發病的重要推手，但是作為藥物研發科學家來講，胰島素抵抗的分子機製是什麽？用比較通俗的說法就是我們人體分泌的胰島素需要跟細胞膜上的胰島素受體結合，之後再把胰島素對糖、脂調節的信號傳遞到細胞裏，這樣就形成一個信號傳遞係統，這個信號傳遞係統是由很多功能蛋白、酶組成，把這些激素的信號從細胞外傳遞到細胞內，最後改變葡萄糖的代謝、分解、合成或者攝取。

有一類胰島素抵抗是因為我們人體會出現一些基因的變異或突變，例如基因的多態性使得部分患者出現信號通路越來越弱的情況，這就好比我們的手機信號，當我們處於大山裏麵，離開發射台比較遠的時候，4G、5G信號就沒有了，最後就產生了胰島素敏感性降低。而更多的情況實際上是，我們機體有一個非常重要的功能，我們必須攝入各種碳水化合物、脂肪、蛋白質，經過細胞代謝及能量工廠的二次加工廠來維係機體的正常功能，它們共同組成糖、脂、能量代謝的動態平衡。例如通過分解代謝將攝入的營養物質分解為機體所需的各種基礎物質及能量、再通過合成代謝將這些基礎物質合成產生各類維係機體功能必須的營養物，如激素、功能蛋白、氨基酸、因子等從而維持機體的正常功能。

兩位教授前麵也提到，不健康的生活方式，如偏食、隻消耗某種營養物質的時候，我們的動態平衡就會迫使機體做出選擇，比如當我們大量攝入了碳水化合物之後，機體為了維持平衡，則必須把糖轉化為脂肪儲存，如果不能把這些脂肪“燒”掉，則會造成肥胖並分泌很多炎症因子，這些因子通過改變或修飾我們的信號傳遞通路帶來脂毒性，最後使得對胰島素的調控功能不再敏感。這也說明了為什麽有些體重正常、但生活方式不夠健康的人也同樣會出現胰島素抵抗和2型糖尿病。

在了解了這兩種主要的分子機製之後，我們就可以回答一個問題，盡管有很多不同機製的降糖藥物，但是隨著糖尿病病程的進展，這些降糖藥物的療效開始打折，繼發和耐藥則開始出現，或者高血壓、高脂血症、高尿酸血症、脂肪肝、肝功、腎功及心腦血管等一係列並發症開始出現，因為打破了糖、脂、能量代謝的動態平衡。這就好比玩蹺蹺板，兩個人必須維護非常好的平衡，一邊是碳水化合物、一邊是脂肪，如果一旦平衡失調，蹺蹺板就不能玩了。

糖、脂、能量的動態平衡就如同鍾表內的齒輪，一環扣一環地運行，如果第一個齒輪不帶動後麵的齒輪，這個鍾表就要停擺。同時，各類齒輪的大小不同，各自按不同的節律伴隨運動，以平衡好各自控製的運動部分。可見，糖、脂、能量代謝間必須維持一個動態平衡，否則僅僅幹擾糖代謝、碳水化合物的代謝，那麽脂代謝、能量代謝則會失衡，最後就會變成“按下葫蘆起了瓢”，這就是胰島素抵抗的分子機製，也是為什麽我們要研發一種可以調控動態平衡的新藥物。

談及在藥物研發上，如何做到“立足本土、突破創新”的，以及當初做原創新藥的初衷，魯博士表示，當初我國的醫藥產業發展很快，但更多的是解決了仿製藥的生產，為患者提供了可及、可承受的仿製藥，但是仍有80%的疾病不能得到根治，比如腫瘤、糖尿病、心血管疾病等，我們需要有更好的治療手段。21年前，我們初創團隊在國外已經學會了如何把科學的想法通過融資、通過對藥政法規的了解、通過臨床開發、規範生產最後轉化成創新產品的過程，我們有這樣的知識、實踐，可以把我們的所學、所能用來回報這片土地，讓大家活得更健康! 因為人類所做的各項努力，無論是促進科技進步還是發展經濟，其實最終目的就是讓我們人類能夠活得更健康、更美好、更幸福，而沒有健康，是不可能有美好和幸福的，這應該就是我們團隊的初衷吧。

關於胰島素抵抗的相關問題，在互動討論環節，幾位嘉賓繼續展開深入的討論。

紀立農教授強調，在胰島素抵抗的早期，檢測胰島素抵抗最好的指標就是胰島素水平，如果我們懷疑自己存在胰島素抵抗，恰好存在超重/肥胖、肚子大、有血脂異常、有高血壓，存在睡覺打呼嚕等都可以去醫院檢測胰島素水平，胰島素水平高是胰島素抵抗非常重要的反應。但是如果在糖尿病後期，胰島素水平不高了，也仍然會伴有胰島素抵抗，因為胰島素抵抗是伴隨2型糖尿病終身的。

存在胰島素抵抗的人患有2型糖尿病的幾率比不存在胰島素抵抗的人高出5-10倍。如果能在糖尿病前期，通過運動、改善飲食等方式可以逆轉糖尿病，同時在糖尿病前期使用改善胰島素抵抗類藥物，可以讓糖尿病發生的風險明顯下降，甚至逆轉到非糖尿病的階段。

西格列他鈉在胰島素抵抗較高的人群裏的療效與胰島素抵抗較低的人群作為比較發現，在胰島素抵抗偏高的人群中，西格列他鈉的降糖療效、改善血脂的能力比在胰島素抵抗偏低的人群中更好。

呂肖鋒教授認為，PPAR全激動劑西格列他鈉的上市，給2型糖尿病的治療帶來了新的治療方法，不僅有降低血糖的作用，還有調節血脂的作用，臨床上對於一些脂代謝異常的患者，特別三脂較高的患者，西格列他鈉是較好的用藥選擇。對於體重偏瘦的2型糖尿病患者，西格列他鈉也是較好的選擇。

魯先平博士向大家介紹了西格列他鈉的研發背景及研發曆程：微芯生物的研發團隊在分子病因上有非常好的研究背景，因為我們對2型糖尿病的發病機理非常了解，剛才二位教授都提到，在胰島素抵抗前期能夠做到“管住嘴、邁開腿”就能夠很好減輕糖尿病的發病率，但是作為現實生活中的我們，要真正改變一些不良的生活方式比較難做到，這就造成了現在的困局，糖尿病的發病率一直在升高，因此需要療效更好、安全性更好地胰島素增敏劑。

我們已有很多治療2型糖尿病的用藥選擇，但是當長期使用後，部分患者不僅血糖高、脂代謝紊亂，甚至其他的代謝性疾病都出現了，這就是糖、脂、能量代謝平衡被打亂了，而在這個領域是沒有藥物的。針對以上這兩點，都涉及到一個核心的轉錄調控因子，即PPAR這類基因轉錄因子，它屬於一個大家族，即核激素受體超級家族。核激素受體包括我們大家非常熟知的如維生素A、維生素D3、甲狀腺素、雌激素、雄激素、孕激素、糖皮質激素等等……，這些都是維持我們正常生命功能不可或缺的。PPAR也是這個超級家族的一員，有α、γ、δ三個亞型分別負責調控脂、糖及能量代謝，是調控我們機體糖、脂、蛋白質及能量代謝動態平衡的中樞機製。基於我們對這個領域的了解，我們知道過去隻激活PPARγ盡管有很好的療效，但是最終會造成脂代謝及能量代謝的紊亂繼而產生其他不良反應。

於是我們在思考，能否設計一種小分子，能夠裝到轉錄因子的口袋裏麵，把PPAR的α、γ、δ三個亞型同時激活？但激活的強度又不能特別強，因為它是基因的開關，如果將所有開關都打開，則不可避免的會產生一些不良反應，所以我們讓它有選擇性的打開，它的挑戰就是需要設計一個非常巧妙的分子，這個分子置於轉錄因子的口袋內，與口袋中的某一個部位結合，通過利用我們的核心技術平台進行設計和篩選，最後發現了西格列他鈉分子與轉錄因子口袋的β折疊區，而不是傳統的α螺旋區進行結合，這種結合方式有效阻斷了肥胖、高脂飲食帶來的各類炎症因子對PPARγ受體磷酸化的修飾，由此將與胰島素增敏相關基因的表達重新打開，進而恢複機體髒器對胰島素的敏感性。

這個科學設想提出後，經過大量的體內、體外及動物實驗證明後，開始進入人體，我們把接力棒交給了中國的臨床專家，整個曆程共17年，其中有中國的科學家、臨床專家漫長的研發探索，也離不開國內毒理專家、藥審中心專家的積極付出，最終通過了隨機、雙盲、對照的III期臨床試驗，不僅證明了最初的科學假設是正確的、也證明了其療效、安全性與現有藥物相比都達到了批準標準，並且作為一種全新機製的藥物，為患者提供了現有藥物尚不能完全滿足的、更多的治療選擇，真正實現了把科學假設轉換成創新產品的過程。

為了能夠讓創新成果能惠及到更多患者，魯博士表示，我們已提交了西格列他鈉參加醫保談判的申請，希望借助國家對自主創新的積極支持，使得極具臨床治療價值的原創新藥能夠盡快進入醫保，幫助更多患者、減輕社會整體醫療成本，從而造福社會。

節目的最後，主持人請三位嘉賓談談對未來的期許與展望：紀立農教授和呂肖鋒教授都表示，預防糖尿病和緩解糖尿病是廣大醫務工作者和患者共同的願望，作為臨床醫生能夠與中國的科學家合作，將在中國土地上發現的降糖新藥推向臨床感到非常榮幸，希望今後能與更多像魯博士這樣的中國科學家合作，為中國糖尿病患者帶來更多新的治療手段。魯博士認為，仿製藥解決了大部分的醫療需求，但很多疾病需要新的藥物治療，原創新藥就是針對一個全新的生物靶點、全新的藥理作用機製、通過嚴格的臨床試驗，帶來與現有治療差異化的貢獻、解決現有藥物尚未解決的臨床問題，這樣的藥物就是臨床亟需的。相信在國家政策宏觀調控，市場環境不斷改善的大環境下，通過中國科學家與臨床專家的共同努力，讓中國原創新藥研發更上一層樓，造福更多患者！