December 04,2018
來源：中國醫學論壇報今日腫瘤
當地時間2018年12月1日~4日，第60屆美國血液病學會（ASH）年會在美國加利福尼亞州聖地亞哥召開。ASH 年會是由美國血液學會協會（ASH）主辦的年度盛會，該組織是全球最大的關於血液疾病病因及治療的專業協會，其使命是通過促進血液學的研究、臨床護理、教育、培訓及宣傳而進一步促進對血液、骨髓、免疫、凝血及脈管係統疾病的了解、診斷與防治。
本屆ASH年會中國學者攜多項組蛋白去乙酰化酶抑製劑（HDACi）相關研究亮相，向全球血液病領域專家學者展示了這一藥物在血液病診療中展開的探索和發揮的作用。本報現整理各項研究內容形成係列報道，將陸續發布，以期讓廣大讀者共同聆聽“中國好聲音”。
南開大學天津市人民醫院腫瘤診療中心王華慶、柳鳳亭教授團隊開展的《新型HDACi西達本胺逆轉靶向耐藥治療惡性淋巴瘤的體內外研究》被大會選為壁報展示交流亮相本次大會，現將最新研究結果詳情及專家點評為您呈現如下。
研究詳情
研究背景
組蛋白去乙酰化酶（HDACs）是導致腫瘤發生的關鍵蛋白質。HDACs通過去除組蛋白中的乙酰基來逆轉染色質乙酰化並改變癌基因和抑癌基因的轉錄。 HDACi被認為是有前景的抗癌藥物，特別是與其他標準治療方案聯合使用。西達本胺是一種新型口服HDACi藥物，可選擇性抑製I類HDAC1，HDAC2和HDAC3以及IIb類HDAC10。中國食品與藥品監督管理總局（CFDA）於2014年批準將西達本胺用於治療複發或難治性外周T細胞淋巴瘤。
彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是最具侵襲性的B細胞淋巴瘤。R（利妥昔單抗，一種抗CD20單克隆抗體）+CHOP（環磷酰胺，多柔比星，長春新堿和潑尼鬆）方案顯著改善了DLBCL患者的預後。但R-CHOP方案治療患者的同時會誘導CD20基因的去乙酰化，下調CD20蛋白的表達，導致患者對R-CHOP方案出現耐藥。
為此，研究者假設對HDACs進行抑製可以克服利妥昔單抗介導的CD20下調並促進利妥昔單抗誘導的DLBCL腫瘤生長抑製。 研究旨在確定西達本胺和利妥昔單抗在體外和體內治療DLBCL的協同作用。
材料與方法
通過Gene Expression Omnibus（GEO）庫獲取使用R-CHOP方案或CHOP方案治療的DLBCL患者的CD20（MS4A1）mRNA表達水平和臨床療效。通過Cox回歸分析CD20表達與總生存期（OS）的關聯，並通過X-tile軟件計算截點。
通過流式細胞術分析CD20蛋白表麵表達和利妥昔單抗誘導的細胞死亡。用含有或不含利妥昔單抗（10 μg/ ml）的一係列濃度的西達本胺處理5種DLBCL細胞係（OCI-LY3、OCI-LY7、Su-DHL6、Su-DHL8和Su-DLH10）24小時後，通過MTT試驗測定西達本胺的IC50和利妥昔單抗的協同作用。使用ComboSyn軟件計算協同作用以獲得組合指數（CI）。
在體內實驗中，將人DLBCL細胞係OCI-LY7注射到6周BALB / C裸鼠中以製作異種移植物DLBCL小鼠模型。在腫瘤可觸及後將小鼠分成四組，每天注射生理鹽水（對照組）、利妥昔單抗、西達本胺以及利妥昔單抗+西達本胺3周。在治療期間及時測量腫瘤的體積。
研究結果
在R-CHOP方案治療的DLBCL患者（n=233）中，CD20高表達的有137例，CD20低表達的有96例，分析發現CD20的表達與患者臨床獲益呈正相關[P=0.0038，風險比（HR）=0.4753，95%可信區間為0.274~0.779]； CD20的表達水平與僅采用CHOP方案治療的DLBCL患者的臨床獲益沒有相關性（n=183）。
5種DLBCL細胞係中CD20蛋白表麵表達水平與細胞對利妥昔單抗誘導的細胞死亡的敏感性呈正相關（P=0.0018，HR=0.88）。在這些DLBCL細胞係中檢測到HDAC1、HDCA2和HDCA3蛋白。
利妥昔單抗治療顯著降低CD20表達，但用西達本胺治療後顯著增加DLBCL細胞中CD20的表達。用西達本胺和利妥昔單抗聯合治療的CI值是<0.01（非常強的協同作用）或<0.3（強協同作用），表明西達本胺可增強利妥昔單抗誘導的細胞死亡。
在體內實驗中，我們發現單獨使用利妥昔單抗或西達本胺治療可使腫瘤體積略微縮小，但不會使腫瘤顯著縮小；而西達本胺和利妥昔單抗聯合治療可顯著抑製DLBCL異種移植小鼠中的腫瘤生長（P <0.0001）。與其他實驗組相比，西達本胺和利妥昔單抗聯合治療的小鼠的存活時間得到了顯著延長。
研究結論
該研究通過體內及體外實驗，首次表明西達本胺抑製HDACs作用可協同增強利妥昔單抗誘導的腫瘤抑製作用；因此建議臨床可使用CD20的表達水平來評估DLBCL患者的治療療效。西達本胺是一種很有前景的抗腫瘤增敏劑，可聯合R-CHOP方案治療CD20陽性的DLBCL患者。
專家點評
南開大學天津市人民醫院 王華慶教授
DLBCL是侵襲性較高的B細胞淋巴瘤類型，對這類患者基本采用R-CHOP方案進行治療，已經證實能夠顯著改善DLBCL患者的預後。但經過R-CHOP方案治療的患者不可避免地會出現耐藥現象。為此，探尋對R-CHOP方案耐藥機製以及開發新的治療藥物在臨床治療中尤為重要。
通過本項研究課題在全國首次發現，具有表觀遺傳學調節的我國原創的1.1類靶向新藥西達本胺，在基礎機製上和動物實驗中被證實能夠上調B細胞淋巴瘤的細胞膜CD20的表達，找到了靶向抗體利妥昔單抗耐藥的原因，為複發難治性B細胞淋巴瘤患者的治療開辟了新的途徑。同時，對老年體質差而不能接受化療的B細胞淋巴瘤患者來講，創新性地組成了新的治療方案。
目前，這一轉化性臨床試驗已經成功通過倫理學審查，即將開展II期臨床試驗研究。期待臨床試驗的不斷開展，能夠為臨床實踐提供更多的循證證據，從而為淋巴瘤患者提供生存獲益！