做滿足臨床需求的創新藥
——專訪微芯生物執行副總裁寧誌強博士
從魯總在上交所公開課的分享中，大家對微芯生物新藥的研發方向有所了解了，那麽究竟為何微芯生物新藥的研發方向是“滿足尚未滿足的臨床需求及差異化的原創新藥”？“新藥研發周期長、成功率低，微芯是如何在早期研發階段和臨床開發階段有效控製新藥研發風險，保證成功率的？”圍繞這些話題，我們采訪了臨床研究與開發係統負責人、集團執行副總裁寧誌強博士。
寧誌強博士
1、為什麽微芯新藥的研發方向是“滿足尚未滿足的臨床需求及差異化的原創新藥？”
本世紀初，也就是微芯生物初創的時候，中國醫藥行業麵臨著很多難點和挑戰，比如說當時通過GMP認證的六千多家製藥企業，所生產的藥品幾乎全部都是仿製藥或中藥，極度缺乏具有創新作用機理的新藥（原創新藥）。中國老百姓在癌症等重大疾病治療上，存在著顯著尚未滿足的臨床需求，亟需療效明確和安全性好的原創新藥出現。
中國缺乏原創新藥，是曆史上多重因素造成的，包括缺乏原創新藥研發的理念、技術、資本及其他整體生態環境。如果僅從技術層麵上看，這主要是由於原創新藥研製的壁壘很高，過程十分複雜和艱難，周期長，研發風險非常大，需要一個跨技術、跨學科、跨領域的高度整合體係，而這樣的整合體係當時在中國是不存在的，無論是在企業還是研究機構。
但與此同時，也存在著重大機遇。2001年微芯初創之時，即使在歐美發達國家，針對重大疾病比如說腫瘤的創新機製藥物也不多見，全球首個抗腫瘤抗體靶向藥物赫賽汀是1998年上市的，首個抗腫瘤小分子靶向藥物格列衛是2001年上市的。彼時，一些重大疾病的發生、發展機理研究得到長足的進展，一些潛在藥物作用新靶點正逐漸露出水麵，新藥發現和評估的新技術手段也日益湧現。總之，那個年代為新機製新藥研發提供了廣闊的前景和空間，這對於我們這批早年留學和工作在海外並在各自領域已有所建樹的人而言，是個難得的機遇。所以，在2000年，我們當時幾個在美國藥企和大學工作的人，在魯先平博士和程京博士的召集下，開始考慮在中國創辦一家專注做原創新藥的企業，而魯博士則在當年9月，率先辭職回國融資、創辦微芯生物。隨後我和石樂明博士、胡偉明博士於2001年相繼回國，再後，當時在國內藥物化學領域已嶄露頭角的李誌斌博士和其他一些誌同道合的同仁加盟微芯。
自此，微芯初創就站在高起點上，開始了它的使命之旅：原創、安全、優效、中國，致力於為患者提供可承受的創新機製治療藥物。光陰荏苒，日月如梭，轉眼間已然十九個春秋。盡管創新路途坎坷，但我們不忘初心，在確定的方向上堅實地行走著。
2、新藥研發周期長、成功率低，微芯是如何在早期研發階段和臨床開發階段有效控製新藥研發風險，保證成功率的？
所謂新藥研發的高風險，實際上主要是指來自於臨床研發階段的風險。為便於下麵的敘述，我想先就我所理解的同屬於新藥範疇的原創新藥和me-too新藥做一個簡單的技術層麵區分：前者為同時具有新作用機理和新結構的分子實體，而後者一般情況下僅為新結構分子實體。兩者在研發策略上顯著不同，在臨床階段的風險程度也是不可同日而語。比如說，同為進入臨床開發的這兩類新藥，原創新藥的人體安全性基本不可預知，所擬開發適應症的可行性也很不確定，臨床開發風險很大；而me-too新藥由於對其相同靶點的人體安全性已有所了解，適應症的有效性已經確定或基本確定，因此臨床開發風險相對較低。
那麽，是否在早期研發階段，就能有辦法針對可以預期的原創新藥臨床階段的高風險？這個是可以去嚐試的。微芯所采取的策略和實踐是，創建之初即搭建了基於化學基因組學技術的集成式平台體係，去發現和早期綜合評價我們的原創新藥分子，其主要目的就是發現和評估出綜合指標最好的先導藥物進入後續的臨床研發階段。這個技術平台體係整合了分子醫學、計算機輔助藥物設計、藥物化學及組合化學、高通量高內涵藥物篩選、基因表達譜芯片（微陣列基因芯片）、生物信息學和化學信息學等跨領域技術手段。列了這麽內容，大家很可能難以理解，那我就拿西達本胺的發現和早期綜合評價做個例子簡要說明一下。微芯創辦之初，組蛋白去乙酰化酶（HDAC）作為潛在抗腫瘤新靶點就進入了我們的視野，那時還沒有把HDAC與表觀遺傳調控聯係在一起的概念，靶向藥物成功的例子也剛剛顯現，腫瘤的藥物治療就是化療。在國際領域，當時有幾大類化學結構分子被證實有HDAC抑製活性，但均尚未進入臨床階段。我們利用我們的技術平台體係，對已有結構種類的HDAC抑製分子、已有的化療藥物進行了綜合評估，結果發現僅有苯酰胺類結構化合物具有獨特的誘導某些關鍵腫瘤細胞分化相關基因表達和調控腫瘤免疫相關基因等功能，而其他結構HDAC抑製分子、化療藥物則沒有這樣的作用。進而，我們發現個別已有苯酰胺類結構化合物具有明顯缺陷，預期進入人體後很可能會帶來潛在安全性問題和療效不充分。然後，我們對自己合成的一百多個苯酰胺類結構化合物進行了綜合評估，結果提示CS055（即西達本胺）可能會具有人體內潛在較好的綜合指標。最後，完成西達本胺臨床前評估，於2006年進入臨床試驗。從現在西達本胺淋巴瘤、乳腺癌兩個適應症獲批，以及目前正在進行的其他腫瘤適應症的進展情況，同時再與國際HDAC抑製劑領域臨床開發結果相對比，我想這個案例或許能夠提示我們的技術平台在原創新藥研發風險控製上，發揮了一定的作用。
當然，我們這個針對原創新藥高風險評估和控製的前移策略和實踐，並不一定能完全保障或一定能夠轉化為新藥的臨床開發成功。原創新藥的臨床開發是一個係統和龐大的工程，這對每一個藥企來講都是巨大挑戰，如履薄冰。而關於臨床開發過程中的風險控製策略和實施方式，涉及到方方麵麵，不是這個采訪所能回答的問題。但我想就一個側麵，談一下我們的實踐情況，即在潛在臨床適應症的發現和選擇上。還是拿西達本胺為例，鑒於其現在已經明確的腫瘤表觀遺傳調控機理，理論上，它在很多腫瘤適應症上都具有潛在開發前景，特別是在與其他治療手段的聯合方麵。我們和中國臨床研究者在I期臨床研究中就發現，西達本胺能明確調控NK細胞、細胞毒T細胞的活性，在領域中最先發現了選擇性HDAC抑製劑在腫瘤細胞免疫上的調控功能作用，這為西達本胺後續臨床適應症的選擇和開發上，奠定了重要的科學基石。西達本胺外周T細胞淋巴瘤上市後，中國臨床研究者發現，西達本胺聯合一線藥物治療，對彌漫大B細胞淋巴瘤的特定預後不好的亞型、在老年患者中，具有潛在療效優勢，並初步驗證了這樣的療效優勢可能與西達本胺的表觀遺傳綜合調控機製密切相關，並就此開展了這個適應症的確證性III期臨床試驗。因此，研究一直貫穿在臨床開發過程中（研貫於發），也是原創新藥風險控製的一個重要方麵，這樣才能對單一適應症開發失敗的風險，具有更強的承受能力。
我還想強調的一點是，差異化、風險控製是原創新藥研發過程中的關鍵詞，而能夠把控好這樣的關鍵因素——和做很多其他事情一樣，領頭人要具有前瞻性，要具有整合複雜體係的能力。
3、做創新藥如此不易，您又為何要選擇並執著於這份崇高的事業？
我醫學院畢業後當了幾年醫生，此後一直從事生物醫學基礎研究工作。在倫敦大學獲得免疫學博士後，我到美國從事腫瘤細胞信號傳導通路領域研究。由於基礎研究與新藥研究的不可分割性，我也參與過一些藥物分子的作用機製研究，包括格列衛。微芯創辦時，我負責生物醫學這一塊，主要是高通量體外篩選模型體係的建立，以及化合物生物活性發現、篩選、評估和後續的臨床前評估工作，並隨著微芯的原創新藥進入到臨床而跟著負責臨床開發工作。一路走來，還是蠻有意思的，非常具有挑戰性。小編用的“崇高”兩字，有些誇張，但“選擇並執著”還是用得很到位。關於個人的選擇和執著，說多了不好，但不說也不能向小編交代。
首先，可能是個人誌向和性格使然，我覺得自己對所從事的工作特別能投入，非常感興趣和有動力，因此也能夠欣然接受工作中出現的各樣挑戰。尤其是如果一起共事的團隊成員有著相同的誌向，類似的壓不垮的精神，再加上科學原理和技術支撐，事情總會做成的——這是我們一直堅信的目標，從未動搖過。有時有人會問，微芯你們是怎麽堅持這麽多年的，我的回答是，沒覺得是在堅持，事情就是這麽做的嘛。
再者，我很慶幸我遇到了優秀的團隊帶頭人，很慶幸遇到了優秀的團隊夥伴。魯博士很有個人魅力，這既體現在他的科學遠見和領導能力上，也體現在他的個人性格方麵。是他提出和整合了我們的原創新藥技術平台體係，堅持做原創，並一直帶領著微芯從早期純粹的科學研發型集體，到如今的現代生物醫藥企業。在個人品行上，他正直坦蕩，包容兼顧，頗有“大俠”風範。微芯有個傳統，在科學討論上可以暢所欲言，甚至高聲爭吵和拍桌子，但一旦確定下來的事情，就都全力以赴去推進。我覺得這種誌同道合的軟環境，對個人和企業都是非常重要的穩定因素。
最後，希望我們微芯在以臨床需求為驅動、科學為導向、規範為準繩的原創新藥研發路上，再接再厲，青出於藍而勝於藍。